La enfermedad de Niemann-Pick engloba un grupo heterogéneo de enfermedades de acumulo lipídico lisosomal con características clínicas, bioquímicas y moleculares variables, que se heredan de forma autosómica recesiva.

En 1961, Crocker hizo una clasificación en cuatro subgrupos (tipos A-D) basándose en la clínica y la bioquímica de 18 casos. El tipo A (NPA) incluía a pacientes con una afectación neurovisceral severa, mientras que los del tipo B (NPB) tenían un curso crónico de la enfermedad con afectación visceral únicamente. El acumulo masivo de esfingomielina encontrado en los distintos órganos extraneuronales de estos pacientes y la demostración en 1966 por parte de Brady y Cols del déficit de esfingomielinasa lisosomal, establecieron definitivamente estos dos grupos como esfingolipidosis causadas por un déficit primario de esfingomielinasa ácida (EMA).

Los pacientes con la enfermedad de Niemann-Pick tipo C y D (NPC y NPD) incluían a un grupo de pacientes con parálisis de la mirada superior, ataxia, distonía, y convulsiones. Todos ellos presentaban células espumosas en la médula ósea, menor acumulo de material lipídico y un déficit no generalizado de esfingomielinasa, secundario a la enfermedad. Las bases moleculares de la enfermedad fueron un enigma durante largo tiempo y no fue hasta los años 80 cuando se clasificó como una enfermedad debida a un defecto en el transporte lipídico celular. Actualmente sabemos que la enfermedad de NPC es clínica, bioquímica y genéticamente distinta de los tipos A y B. Mientras que las enfermedades de NPA y NPB están causadas ambas por mutaciones en el gen SMPD1 localizado en el cromosoma 11, que codifica para la EMA, el tipo C, que se presenta con una afectación neurológica y visceral de carácter grave y evolutivo, es consecuencia de uno o más de un defecto en el transporte del colesterol exógeno, lo que afecta a la homeostasis de este lípido y provoca un acumulo de colesterol libre (no esterificado) en los lisosomas/endosomas tardíos de las células de diversos tejidos, así como de algunos esfingolípidos en hígado o cerebro. A pesar de que no se conoce la localización y naturaleza exacta del defecto en el metabolismo del colesterol, se sabe que en la enfermedad de NPC existen dos grupos de complementación distintos, denominados NPC1 y NPC2, respectivamente. El grupo NPC1 incluye aproximadamente el 95% de los pacientes diagnosticados de esta enfermedad. En ellos, el defecto primario es consecuencia de mutaciones en el gen NPC1 localizado en cromosoma 18. El grupo NPC2 incluye el resto de pacientes, en los cuales se ha visto que el defecto molecular primario se localiza en el gen HE1/NPC2 localizado en el cromosoma 14. A pesar de que las funciones precisas de las proteínas NPC1 y NPC2 todavía no están perfectamente esclarecidas, que ambas están implicadas en la misma vía metabólica en el transporte celular del colesterol post lisosomal/endosomal y otros metabolitos.

Consejo Genético

El consejo genético, al igual que ocurre con todas las enfermedades con una base genética, es fundamental en las enfermedades de Niemann-Pick tipos A, B y C, ya que ayuda enormemente a las familias en la toma de decisiones reproductivas.

La única herramienta hoy disponible para el diagnóstico de portadores y para el diagnóstico prenatal es sin duda el diagnóstico molecular, por ser una tecnología rápida y de absoluta fiabilidad. El único inconveniente es que previamente debe realizarse la búsqueda de las mutaciones causantes de la enfermedad en el caso índice, lo cual es laborioso, en las tres enfermedades, debido a la elevada heterogeneidad alélicas que existe en todas ellas. No obstante, ante un diagnóstico prenatal de la enfermedad de NPA o NPB, si no disponemos de un análisis molecular de la familia también se puede abordar el estudio a través del análisis de la enzima EMA, siendo ésta una herramienta totalmente válida de diagnóstico. Por el contrario, en el tipo C no es tan clara la posibilidad del diagnóstico prenatal si no se dispone del genotipado del paciente. Por un lado, en las formas bioquímicas clásicas, a pesar de que la tinción citoquímica con filipina es clara en fibroblastos y por ello, teóricamente aplicable en vellosidades de corion o en amniocitos, no siempre es así, puesto que algunos heterocigotos presentan elevada fluorescencia en sus fibroblastos cultivados con filipina. Este hecho imposibilita la correcta interpretación del resultado de la filipina fetal y por ello incapacita esta tecnología en tales familias. Por otro lado, en las presentaciones bioquímicas variantes, la escasa tinción celular con filipina en los propios pacientes imposibilita también su aplicación ante un posible prenatal.

Por todo ello, y especialmente en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, el conocimiento del genotipo del paciente, no sólo posibilita la detección de portadores, sino que además posibilita el diagnóstico antenatal a muchas familias que hasta hace relativamente poco tiempo carecían de esta opción.

Textos adaptados de Enfermedad de Niemann-Pick tipos A, B y C.
M. Pineda Marfá, Médico Consultor de Neurología Pediátrica, Fundación Hospital Sant Joan de Déu, Clínica Teknon, Barcelona.
M.J. Coll Rosell, Adjunto-Consultor, Sección de Errores Congénitos Instituto de Bioquímica Clínica, Hospital Clínic, Barcelona.