Diagnosticar la enfermedad de Niemann Pick a menudo es muy difícil. Pueden pasar varios años desde el comienzo de los primeros síntomas neurológicos hasta el diagnóstico sospechoso de una enfermedad de Niemann Pick. Debido a su rareza, la enfermedad aún no se ha investigado. Además, los primeros síntomas clínicos difieren en su forma y en el momento del inicio. Por lo tanto, muchos casos se diagnostican erróneamente o nunca se reconocen.
Existen diferentes pruebas para diagnosticar los diferentes tipos de Niemann Pick. Muchas de estas pruebas son muy complicadas y solo se pueden realizar en instituciones especiales. Una punción de médula ósea puede proporcionar las primeras indicaciones. Como regla general, la actividad de las enzimas "esfingomielinasa" en los glóbulos blancos se mide para la detección de los tipos A y B. El tipo C puede demostrarse mediante una biopsia de piel o confirmarse mediante una prueba de ADN.

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO A

El espectro clínico de la enfermedad de NPA y NPB depende de la naturaleza del defecto genético y de la cantidad de actividad residual de la enzima (EMA).
Los pacientes que presentan la forma neuronopática tipo A del lactante tienen muy poca o ninguna actividad residual de la enzima EMA, mientras que la forma visceral tipo B tienen la suficiente actividad residual y no presenta las manifestaciones neurológicas.
Las manifestaciones clínicas en la enfermedad de NPA, se inician en un recién nacido normal que frecuentemente presenta una ictericia prolongada durante el período neonatal. Ocasionalmente se han descrito pacientes con edema neonatal e hydrops fetalis. Durante los tres primeros meses de vida se aprecia una gran hepato-esplenomegalia progresiva que produce un aumento y protrusión del abdomen. El hígado siempre es mucho mayor que el bazo a diferencia de la enfermedad de Gaucher. Se pueden apreciar algunas linfoadenopatías y anemia microcítica. El examen de médula ósea muestra las típicas células espumosas de Niemann Pick.
Las primeras manifestaciones neurológicas consisten en hipotonía, debilidad muscular, que producirán dificultades para la alimentación, dando lugar a una detención en el crecimiento estaturo-ponderal. La presencia de vómitos recurrentes y diarreas son complicaciones habituales. Se puede encontrar una elevación de las transaminasas, de la fosfatasa alcalina y del colesterol. Durante el primer año de vida pueden presentar distrés respiratorio, bronquitis y neumonías interrecurrentes o por aspiración. La radiografía de tórax ya muestra infiltrados uniformes de los alvéolos, con un patrón reticular difuso o finamente nodular de ambos pulmones. Pueden presentar episodios de fiebre sin etiología conocida. El examen de fondo de ojo muestra una mancha rojo-negro cereza, siendo el electrorretinograma anormal, sin afectación de la agudeza visual. Los reflejos osteotendinosos pueden estar disminuidos o abolidos.
A los 6 meses se hace evidente el retraso psicomotor y la regresión de los ítems adquiridos. A los 9 meses de vida presentan fallo del medro y a partir de los 18 meses presentan un aspecto caquéctico con abdomen globuloso y extremidades atróficas. A medida que pasan los meses el deterioro motor y la pérdida de las capacidades cognitivas es progresivo y en los estadios terminales presentan espasticidad con pérdida de contacto con el entorno. La piel va adquiriendo un tinte amarillo-marronoso y en algunos pacientes se observan xantomas.
Fallecen entre los 2 y los 3 años de vida.

Los síntomas principales en el tipo A de la enfermedad de Niemann-Pick son:
- Primeros síntomas poco después del nacimiento o en los primeros meses de vida.
- Ictericia grave del recién nacido (ictericia del recién nacido).
- Acumulación de líquido en la cavidad abdominal libre (hidropesía abdominal o ascitis).
- Agrandamiento de la Hígado y bazo (hepatoesplenomegalia).
- Retraso en el desarrollo físico (incapacidad para desarrollarse).
- Reducción de la tensión muscular (hipotensión muscular).
- Aumento de la pérdida de habilidades previamente aprendidas como caminar, sentarse o hablar.
- Manchas rojas cereza en los ojos (en aproximadamente un tercio de los pacientes).
- Rápido deterioro físico y mental.
- Esperanza de vida: 2 a 5 años.

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO B

Los pacientes con enfermedad de NPB presentan un amplio espectro en la edad de inicio de la sintomatología. La mayoría de pacientes se diagnostican en edad pediátrica cuando se aprecia la hepatomegalia y/o esplenomegalia en una revisión médica. En años sucesivos esta organomegalia se hace menos evidente y en algunos pacientes con menor afectación no se aprecia hasta la edad adulta con manifestaciones clínicas leves.
Los infiltrados pulmonares son mucho más evidentes que en NPA, posiblemente porque estos pacientes viven más años, dando lugar a que los infiltrados pulmonares sean sintomáticos con la edad. En algunos pacientes más graves alrededor de los 15-20 años, ya presentan disnea de esfuerzo, bronconeumonías y pueden evolucionar hacia “cor pulmonale”. Además, pueden presentar una grave hepatopatía que evolucione con cirrosis biliar, cirrosis hepática, hipertensión portal y ascitis. Fallecen en la edad puberal o adulta. Algunos pacientes con esplenomegalia detectada en edad adulta que presentan histiocitos azul mar en médula ósea y en otros tejidos pertenecen a la variante Lewis.
La gran mayoría de pacientes no tienen afectación neurológica y su nivel cognitivo es normal. La presencia de la mancha rojo-negro cereza no es indicativa de una afectación neurológica. Excepcionalmente se han descrito pacientes con ataxia Cerebelosa y otros con retraso mental. Aunque podrían ser formas intermedias entre NPA y NPB dependientes de la actividad enzimática. Se ha descrito una serie de 25 pacientes de etnia checa y eslovaca que corresponden 9 a formas clásicas (5 del tipo A y 4 del tipo B) y 16 a formas intermedias. Esta forma intermedia se manifiesta con síntomas clínicos de los dos tipos clásicos. Estos autores, para definir los límites entre las formas clásicas y los tipos intermedios, consideran tipo A si fallecen antes de los 2-3 años de vida.
El tipo B presenta un acumulo visceral con hiperesplenismo progresivo durante la primera década de la vida, una función hepática alterada pero estable, perfil lipidico arterioesclerótico y un deterioro en la función pulmonar que será la amenaza para la supervivencia de estos pacientes. La cantidad de actividad enzimática residual no sirve para predecir el pronóstico y su evolución clínica.
Es importante en los pacientes tipo B, independientemente de la gravedad de la lesión, administrarles tratamiento con terapia enzimática sustitutiva. En los pacientes que presentan un acumulo visceral de progresión muy rápida, se debe excluir una afectación neurológica y reconsiderar a qué tipo pertenecen.

Los síntomas principales en el tipo B de la enfermedad de Niemann-Pick son:
- Curso individualmente muy variable de la enfermedad.
- Primeros síntomas generalmente entre los 10 y 12 años de vida.
- Agrandamiento del hígado y el bazo (hepatoesplenomegalia).
- Irregularidades en el recuento sanguíneo (anomalías hematológicas).
- Susceptibilidad general a las infecciones.
- Enfermedades pulmonares (neumopatías, enfisema, intersticial Enfermedad pulmonar).
- Baja estatura.
- Rara vez problemas neurológicos.
- Muchas personas afectadas alcanzan la edad adulta.

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO C:

Desde el punto de vista clínico, la presentación más frecuente de la enfermedad de NPC es con ictericia neonatal transitoria en un recién nacido normal y sin antecedentes. Posteriormente se aprecia la afectación visceral en forma de esplenomegalia y/o hepatomegalia, que puede pasar desapercibida en esta primera etapa. Al inicio de las manifestaciones neurológicas es cuando se evidencia la enfermedad.
Los primeros síntomas consisten en torpeza motora, temblor, regresión en el desarrollo psicomotor o bien mal rendimiento escolar con pérdida de las capacidades de concentración y cognitivas. Lentamente esta torpeza progresa hacia la ataxia truncal, a los que siguen los signos de afectación de hemisferios cerebelosos con dismetría y disartria. A la vez se observan guiños y movimientos cefálicos que se producen al inicio de la parálisis de la mirada vertical, que evoluciona hacia una oftalmoplejia supranuclear, indicativa de que se está iniciando una afectación progresiva del tronco cerebral y posteriormente conducirá a la aparición de disfagia y oftalmoplejia completa.Durante el curso de la enfermedad, también puede aparecer distonía, espasticidad, crisis epilépticas y de cataplejía gelastica.
El paciente va manifestando síntomas progresivos de trastornos de conducta, demencia, psicosis y de afectación motora, precisando silla de ruedas, alimentación por botón gástrico hasta alcanzar un estadio vegetativo. Excepcionalmente se han descrito pacientes que han iniciado la sintomatología con distonía, un síndrome rígido-akinético con crisis de cataplejía con o sin narcolepsia. Es importante tener en cuenta que la esplenomegalia es mucho mayor que la hepatomegalia, ello puede confundir el diagnóstico con la enfermedad de Gaucher.

A pesar de que, en general, todos los pacientes NPC comparten los mismos síntomas clínicos, se distinguen cuatro formas de presentación, atendiendo a la edad en la que se inician los síntomas neurológicos: forma infantil precoz (IP), antes de los dos años; forma infantil tardía (IT), de los 3 a los 5 años; forma juvenil (J), de los 5 a los 16 años y, finalmente, forma del adulto (A), que se inicia a partir de los 16 años.
 

Formas de presentación clínica
Existe también una forma colostásica neonatal (N) con afectación hepática y ascitis fetal de aparición ya en los primeros días de vida, de curso fulminante, con exitus muy precoz. En los últimos años se describió una forma de inicio neonatal o durante los primeros meses de vida con insuficiencia respiratoria muy grave y muerte precoz que corresponden al gen NPC2, pero en la actualidad se ha observado que también existen formas clásicas con mutaciones en este gen. En la forma infantil precoz se evidencia hipotonía y retraso en los ítems de desarrollo psicomotor mientras que en la forma infantil tardía los problemas en el lenguaje, la torpeza motriz y la ataxia serán las primeras manifestaciones neurológicas. En la forma juvenil las dificultades en los aprendizajes, la ataxia y la aparición de la parálisis supranuclear son las manifestaciones que llevan al diagnóstico.

La forma del adulto, en general, se presenta con trastornos psiquiátricos, con psicosis, trastornos bipolares, esquizofrenia y demencia durante varios años antes de que aparezca la oftalmoplejía. La esplenomegalia suele estar presente en todas las formas clínicas incluso en las formas de inicio en la edad adulta desde los primeros años de vida, aunque en algunas ocasiones se precisa de imágenes ecográficas para objetivarla. La presencia de células espumosas e histiocitos azul-mar pueden encontrarse en muchos tejidos y su detección en la punción de médula ósea sirve para la aproximación diagnóstica. La resonancia magnética craneal muestra una atrofia cerebelosa progresiva en estadios avanzados. Con la resonancia con espectroscopia se puede evaluar la perdida de NAA. El PET con 18F-FDG puede mostrarnos la afectación progresiva en el córtex cerebral, tálamo, ganglios de la base y cerebelo, aunque no existe una relación directa entre la afectación clínica y las imágenes en el PET.

Los síntomas principales en el tipo C de la enfermedad de Niemann-Pick son:
- Primeros síntomas con mayor frecuencia en niños en edad escolar (pero posible hasta la sexta década de la vida).
- Muy típico: parálisis de la mirada vertical (detectable en el 90% de todas las personas afectadas en todas las edades).

Síntomas en la infancia o en la primera infancia:
- Agrandamiento del hígado y el bazo (hepatoesplenomegalia).
- Líquido en la cavidad peritoneal (ascitis o ascitis).
- Fuerte ictericia neonatal (ictericia neonatal).
- Enfermedades pulmonares (infiltrados pulmonares, enfermedad pulmonar intersticial).
- Disminución del tono muscular (hipotonía).
- Psicomotricidad.

Síntomas de retraso del desarrollo en edad escolar:
- Dificultades de aprendizaje con disminución de las capacidades cognitivas.
- Trastornos del habla (disartria).
- Problemas para tragar (disfagia).
- Epilepsia (aproximadamente un tercio).
- Pérdida repentina de la fuerza muscular (cataplejía, aproximadamente 20%).
- Coordinación alterada del movimiento (ataxia) - problemas auditivos.
- Apraxia (trastorno del movimiento neurológico).
- Agrandamiento del hígado y el bazo (hepatoesplenomegalia).

Síntomas en adolescentes y adultos:
- Síntomas psiquiátricos (depresión o esquizofrenia).
- Agrandamiento del hígado y el bazo (hepatoesplenomegalia).
- Trastorno decoordinación del movimiento (ataxia) - problemas auditivos.
- Apraxia (trastorno del movimiento neurológico).
- Trastornos del habla (disartria).
- Problemas para tragar (disfagia).

Textos adaptados de Enfermedad de Niemann-Pick tipos A, B y C.
M. Pineda Marfá, Médico Consultor de Neurología Pediátrica, Fundación Hospital Sant Joan de Déu, Clínica Teknon, Barcelona.
M.J. Coll Rosell, Adjunto-Consultor, Sección de Errores Congénitos Instituto de Bioquímica Clínica, Hospital Clínic, Barcelona